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Atazanavir 與 Esomeprazole 之交互作用探討 (Investigate the Drug-Interaction Between Atazanavir with Esomeprazole)

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某天，有位患者因肺炎與腸胃不適入院治療，他是一位正在接受抗反轉錄病毒藥物治療 (combination anti-retroviral therapy, cART) 的 AIDS 患者。過了一週，肺炎被我們治好了，但是...

33 y/o 男　　　　54 kg　　　　Scr: 0.39 mg/dL

Rx
  • Atazanavir   150 mg/cap    2#  PO  QD
  • Ritonavir  100 mg/cap    1#  PO  QD
  • Truvada (emtricitabine/tenofovir)  200/300/cap    1#  PO  QD

當晚患者拉血了，安排胃鏡檢查之後發現患者胃底潰瘍，並高度懷疑合併胃幽門螺旋菌感染 (H. pylori)，翌日，處方改為：

Rx
  • Atazanavir 200 mg/cap    2#  PO  QD
  • RItonavir  100 mg/cap    1#  PO  QD
  • Truvada (emtricitabine/tenofovir)  200/300/cap    1#  PO  QD
  • Esomeprazole  40 mg/tab    1#  PO  QN
  • Amoxicillin  500 mg/cap    2#  PO  BID
  • Clarithromycin  500 mg/tab    1#  PO  BID
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AIDS - General Principle of Treatment

  • AIDS 治療選擇相當多，除了藥物效果、副作用、耐受性、價位，以及是否曾有治療經驗之外，目前學界共識為：
    • Tenofovir (TDF) + lamivudine (3TC) or emtricitabine (FTC) 目前被 WHO 認定為 HIV - AIDS 的最佳治療骨架 (backbone)。
    • 目前，主要以 TDF + 3TC (or FTC) 為 backbone，並建議加入 efavirenz (EFV) 作為 cART 的第三用藥 (third-agent)。
    • 其他替代選擇的 third-agent 包括：lopinavir & boosted ritonavir (LPV/r), atazanavir & boosted ritonavir (ATV/r), raltegravir (RAL) or darunavir & boosted ritonavir (DRV/r)。


Atazanavir (Reyataz, ATV)

  • 是一種 protease inhibitor (PI)。
  • 建議劑量：
    • 對於首次投予 cART 之 AIDS 患者 (treatment-naïve)
      • ATV 400 mg PO QD
    • 對於先前曾有接受 cART or PI 治療之 AIDS 患者 (treatment-experienced)
      • ATV/r - ATV 300 mg PO QD & ritonavir 100 mg PO QD
  • 口服生體可用率 (BA-oral): 60 - 68%，建議與食物併服。
  • Tmax: ~ 2.0 hr 
  • 對於 PI 類藥物，Cmin 之數值與治療成功率最為相關：
    • 相較於 ATV 400 mg，使用 ATV/r 可提高 Cmin 近 7 倍，但對於 Cmax 並無顯著影響。
    • ATV 的溶解度與吸收與 pH 有關 (pH-dependent aqueous solubility)，一般而言，在 pH > 4 時，ATV 的吸收率將大幅下降。
    • 一般而言，當 ATV Cmin < 270 ng/ml 時，被界定為低於療效濃度 (sub-therapeutics)



The Drug Interaction Between the Atazanavir with Esomeprazole

直接用 Micromedex Drug Interaction App 掃一下：



  • 傳說中的一級交互作用：Severity - Major　Onset: Not specified　Doc.: Fair
  • 可能機轉：PPI 會提高胃部 pH，導致 ATV 吸收率下降，從而影響抗病毒藥效。
  • 建議：
    • 不建議併用，特別是對於之前曾接受 cART 治療者 (tx-experienced)
    • 對於未曾接受 cART 治療者 (tx-naïve)，建議別使用高劑量的 PPI （勿使用相對強度 > omeprazole 20 mg 之 PPI），並錯開服用至少 12 hr。

Dosing Adjustment of ATV When Co-Administrated with Esomeprazole


  • 當 ATV 需併用 omeprazole 時，升級成 ATV/r 是必須的！
    • 當 ATV 與 omeprazole 20 mg qd 併用時，AUC & Cmin 會顯著下降，故建議搭配 ritonavir boosted (ATV/r) 以抵消 omeprazole 的作用。 
  • 研究發現，當與 omeprazole 20 mg QD 併用時，若使用高劑量的 ATV/r (400/100)，能將整體 AUC & Cmin  提昇至標準劑量之 ATV/r (未併用 PPI) 之藥物動力學狀況，且 AUC & Cmin 皆高於標準劑量之 ATV/r + omeprazole，但迄今仍未有足夠證據以釐清此差異是否足以影響臨床療效。 



We Still Have Question

我們都知道，PPI 之中，esomeprazole 40 mg 是強者之中的強者...


相較於其他 PPI，esomeprazole 40 mg 不但能提高最多的胃部 pH 值；此外，在服用 PPI once-daily 之後，esomeprazole 也能使胃部 pH > 4 長達 14 小時。

因此，在下認為 esomeprazole 40 mg 與 ATV 之交互作用嚴重程度，與 micromedex 交互作用列表中所引用的研究 (omeprazole 20 mg or 40 mg) 是不能相提並論的，推估影響只會更大，不會變小，而其對 ATV 造成吸收影響的程度，只怕即使錯開服用 12 小時也不一定能避免掉。

目前，並沒有針對 ATV or ATV/r 與 esomeprazole 併用與交互作用之研究，學會也沒有相關建議。



Conclusion ━ It's Not Every Question That Deserves An Answer

  • PPI, H2-blockers 與制酸劑確定會干擾 ATV 的吸收與 AUC / Cmin，並降低後者療效。
  • 對於 treatment-experienced pt，建議不要將 ATV/r 併用 PPI。
  • 對於 treatment-naïve pt，不建議將 ATV/r 與 PPI 併用 ，若要併用請選擇 omeprazole 20 mg 及其相對強度之 PPI，且錯開服藥時間至少 12 小時。
  • 就現有研究，使用 ATV 患者如欲併用 PPI，至少請加上 ritonavir boosted。
  • 當 ATV/r 與 PPI 併用時，將 ATV 提高至 400 mg 有助於協助補足 AUC / Cmin 藥物動力學參數， 但目前沒有直接證據指出此舉是否存在臨床效益。
  • FOR ESOMEPRAZOLE ━ 目前，並沒有針對 ATV or ATV/r 與 esomeprazole 併用與交互作用之研究；關於此點，學會也沒有提出相關建議。



Personal Viewpoint About The Drug-Drug Interaction

對於 HIV 患者，服藥順從性是相當重要的療效與藥物選擇指標，因為一次胃潰瘍而要重新調整患者現有已經吃習慣的 cART... 我想我對此沒有定論。

大抵而言，以後面對正在使用 ATV, indinavir (台灣幾乎已經不用了), rilpivirine (Edurant) or raltegravir (Isentress) 這類易受胃酸 pH 值影響吸收之 ART 藥物的患者，且因胃腸道出血而必須使用 PPI 時，若急性期而言，如無更改 cART 的考量時，我是可以接受比較強效的 esomeprazole 併用，而當狀況穩定後，我會建議改換成比較弱效的 PPI，並錯開服藥時間 12 小時，以確保 cART 的療效，避免病毒產生抗藥性。




不是每個問題都有答案的...

但是這個 case 讓我學到了很多



Reference

  1. EACS Guidance 2014.
  2. WHO HIV-AIDS Guidance 2014.
  3. Pharmacotherapy. 2004 Dec;24(12):1732-47.
  4. Ann Pharmacother. 2006 Nov;40(11):1974-83.
  5. Micromedex Drug Interactions App in iOS, v1.53.5.
  6. J Clin Pharmacol. 2011 Mar;51(3):368-77. 
  7. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:647-652.
  8. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:531-539.
  9. Am J Gastroenterol. 2003 Dec;98(12):2616-20.
  10. Drugs. 2003;63:2739-2754.

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